GİRİŞ

Sıtma, 2017 yılında çoğunluğu Afrikalı beş yaş altı çocuklar olmak üzere 435 binden fazla ölümün gerçekleştiği, yaklaşık 219 milyon olgu ile günümüzde halen önemli bir halk sağlığı sorunudur. İnsanda patojen olan Plasmodium türleri (P. vivax, P. malariae, P. ovale, P. falciparum, P. knowlesi) ile enfekte dişi Anopheles cinsi sivrisineklerin ısırması ile insanlara bulaşmaktadır (1,2).   

Olguların büyük bir kısmı Dünya Sağlık Örgütü Afrika Bölgesi’nde (200 milyon/%92) görülmüştür (1). Ülkemizde ise 2017 sağlık istatistikleri yıllığına göre yerli olgu hiç görülmemesine rağmen 214 import olgu bildirilmiştir (3). Ülkemizde en yaygın tür P. vivax olup, son yıllarda yurt dışı kaynaklı P. falciparum’un etken olduğu sıtma olgularına da rastlanmaktadır (2).

İntermittant ateş, anemi, splenomegali ile seyreden kronikleşme eğilimi gösteren bir enfeksiyon hastalığıdır (2,4-6).

Bu çalışmada; yapılan periferik yayma incelemesinde sınırlı sayıda da olsa farklı kan evreleri içeren olgunun, ağır seyreden bir falciparum sıtması mı, yoksa diğer Plasmodium türlerinden birini de içeren karma bir sıtma olgusu mu olduğu konusunda tereddütte bırakan olguya yaklaşım ile ilgili farkındalık oluşturmak amaçlanmıştır.

OLGU SUNUMU

Kırk bir yaşında erkek olgu; halsizlik ile başlayan, ateş, terleme, titreme, genel vücut ağrısı şikayetleri ile Mehmet Akif İnan Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Enfeksiyon Hastalıkları Kliniği’ne başvurmuştur. Anamnezinde; iki hafta önce Etiyopya ve Gana’yı içeren bir Afrika seyahati ve Türkiye’ye döndükten yaklaşık bir hafta sonra başlayan hastalık belirtilerinden bahsetmiştir. Seyahat öncesi profilaktik tedavi almamıştır.

Yapılan fizik muayenesinde ateş 39,6 °C, bilinci açık ve koopere idi. Ultrasonografi ile de teyit edilen hepatosplenomegali hariç diğer fizik muayene bulguları normaldi. Kan tetkik sonuçları; beyaz kan hücresi: 5,041(x10³/µL), kırmızı kan hücresi: 5,075 (x106/µL), hematokrit: 44,10 (%), hemoglobin (HGB): 15,43 (g/dL), trombosit: 52,33¯(x10³/µL), alanin aminotransferaz: 35,5 (U/L), aspartat aminotransferaz: 35,6 (U/L), total bilirubin: 1,710­ (mg/dL), direkt bilirubin: 0,288 (mg/dL), gama glutamil transferaz: 44 (IU/L), C-reaktif protein: 97,54­ (mg/L) şeklindeydi. Koagülasyon test (protrombin zamanı, uluslararası normalleştirilmiş oran, aktif kısmi tromboplastin zamanı, fibrinojen) değerleri normal sınır aralıklarındaydı. TIT: Eritrosit (+). Hepatit markırları ve TORCH grubu test sonuçları akut enfeksiyonu gösterir bir değer içermemekteydi. Brucella serolojisi: (-) negatif idi. Alınan kan ve gaita kültür örneklerinde de üreme olmadı.

Kalın damla (Şekil 1) ve ince yayma (Şekil 2, 3) kan preparatlarının Giemsa ile boyamasında sırasıyla; genç trofozoit formları ve %4,1 oranında parazit yoğunluğu ile %0,0004 oranında şizontemi saptandı. 

İnce yaymada ağırlıklı olarak genç trofozoit formları, çok nadir olarak da diğer evreler (olgun trofozoit, genç ve olgun şizont) görülmüş fakat gametosit görülmemiştir. Tek bir eritrosit içinde taşlı yüzük şeklinin (ring form) birden fazla görülmesi, yüzük formlarında çiftli kromatin noktalanma (headphone), yüzük formlarının eritrosit büyüklüğüne oranlarının 1/5-1/6 civarında olması etkenin P. falciparum olduğunu düşündürmüştür. Fakat sınırlı sayıda da olsa diğer evrelerin bulunması, şiddetli falciparum sıtmasına (nadir de olsa periferik kanda ara formlar görülebilmektedir) ait bir olgu mu yoksa bir karma sıtma olgusu mu olduğu konusunda tereddütte bırakmıştır (Şekil 4,5,6).

Bu sürece paralel olarak, olgudan alınan örnekler, hem tekrardan incelenmesi hem de moleküler olarak analiz edilmesi amacıyla Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, Parazitoloji Anabilim Dalı’na (CBÜPAD) gönderilmiştir.

Olgumuzda, moleküler test sonuçları çıkıncaya kadar ikinci klinik olasılık olarak düşünülen karma enfeksiyona karşı primakin tedavisinin başlamasını takiben PLT değerlerinde yükselme devam ederken HGB, Htc ve kırmızı kan hücre değerleri sırası ile %12, %13,5 ve %12,5 civarında düşüş göstermiştir. Tedavi devam ettikçe de bu oranlar düşerek değerler azalmaya devam etmiştir. Olgu glukoz 6 fosfat dehidrogenaz enzim eksikliğine yönelik olarak ilaçlar, enfeksiyonlar, kimyasallar sonrası akut hemolitik anemi, uzamış yenidoğan sarılığı ve favizm açısından sorgulanmıştır fakat enzim eksikliğini destekler bir anamnez bulgusu vermemiştir. Olgunun glukoz 6-fosfat dehidrogenaz (Hb) test sonucu 10,4 (7-20,5 ünite/gram) gelmiştir. Sonuca istinaden moleküler test sonuçları gelinceye kadar tedaviye devam edilmiştir.

İnce yayma örneğinin CBÜPAD’de incelenmesi sonucunda P. falciparum ön tanısı koyulan olguda, karma enfeksiyonu ekarte etmek amacıyla Plasmodium tür ayrımı için ependorf tüpe alınan 200 µL kan örneğinin DNA izolasyonu high pure PZR template preparation kit (Roche, Basel, Switzerland) kullanılarak yapılmış ve sadece P. falciparum türüne ait DNA pozitif (Şekil 7) bulunmuştur.

Olguya artemether/lumefantrine (20 mg/120 mg) başlangıç dozu olarak 4 tablet, 8 saat sonra 4 tablet ve sonraki iki gün de 2x4 tablet olmak üzere üç günlük tedavi verildi. Ancak olası karma enfeksiyon ihtimaline karşılık 14 gün boyunca kullanılmak üzere primaquin (15 mg baz) 2x1 tablet tedaviye eklendi ve tedavinin yedinci günü moleküler test sonuçları gelinceye kadar devam edildi.

Üç günlük tedavinin sonrasında yapılan periferik yaymasında parazit görülmedi. Yatışından bir hafta sonra genel durumu düzelen olgu, kontrollere gelme şartı ile taburcu edildi. Tedavi başlangıcından bir hafta ve bir ay sonra yapılan kontrol periferik yaymalarında parazit görülmedi.

TARTIŞMA

Bulaşma düzeyinin düşük olduğu endemik olmayan bölgelerden seyahat eden non-immün (öncesinde geçirilmiş sıtma öyküsü olmayan) olgularda paraziteminin ≥%2 olması bile bu olgularda şiddetli sıtmaya dönüşme riskini artırmaktadır (7). Paraziteminin %4’ün üzerinde olduğu fakat şiddetli sıtma belirtileri içermeyen olgular komplike olmamış hiperparazitemi olguları olarak değerlendirilmekte ve artemisinin bazlı kombine tedaviler (ACT) ile sağaltımının yapılması önerilmektedir (7-9).

ACT kullanımının yaygın olmadığı dönemlerde Tayland’ın kuzeybatı sınırında şiddetli sıtma olmayan, >%4’ten fazla parazitemisi bulunan olgularda %3’lük bir ölüm oranı (düşük yoğunluklu parazitemisi olan komplike olmamış olgulara nazaran 30 kat fazla) ve altı kat daha fazla tedavi başarısızlığı görüldüğü bildirilmiştir (7,8).

Yüksek parazitemi sıklıkla şiddetli sıtma ile ilişkilendirilebilirken, aksi istisnalar (8,9) dışında her zaman mümkün görülmemektedir (9). P. falciparum şizontları salgıladıkları P. falciparum erythrocyte membrane protein 1 ile eritrositlerin yüzeylerini modifiye ederek damar endoteline, trombositlere ve enfekte olmamış eritrositlere yapıştıkları için, periferik kan ile mikro dolaşımdaki parazit sayıları arasında büyük farklılıklar olabilmekte, iki benzer periferik kan parazit sayımı yüz katlık bir çökelmiş parazit biyokütlesini temsil edebilmektedir (8-11).

Parazit sayısının prognostik değeri, periferik kan incelemesinde parazitlerin gelişim evreleri göz önüne alınarak artırılabilir. Herhangi bir parazitemide olgun parazit evrelerinin baskın hale gelmesi prognozun kötüleşeceğini göstermektedir (8-10). Genel olarak periferik kandaki parazitlerin %50’sinden fazlası minik yüzük formları (sitoplasma genişliği nükleus yarıçapından az olduğu) tarzında ise prognozun göreceli iyi olduğu, halbuki parazitlerin %20’den fazlası pigment içeriyorsa (olgun trofozoidler ya da şizontlar) prognozun göreceli olarak kötü olduğu belirtilmiştir (8).

Seyahat eden import P. falciparum sıtmalı olgularda şizontların yokluğu şiddetli hastalığı dışlamak için spesifik bir markır olabileceği gibi, aksine varlığı ise şiddetli hastalık için yüksek pozitif prediktif değer taşımaktadır (12).

Tangpukdee ve ark. (13), 574 komplike olmamış, 26 komplike olmayan fakat sonrasında şiddetli enfeksiyona dönen altı yüz olguluk bir çalışmada sırası ile %0,3 ve %11,5 oranında şizontemili olgu tespit etmişler ve şizontemiyi prognoz ile ilişkilendirmişlerdir.

Tangpukdee ve ark.’nın (14) yapmış olduğu bir diğer çalışmada ise 250 komplike olmamış, 250 şiddetli sıtma enfeksiyonu olan olguda şizontemi oranlarını sırası ile %0 ve %39,6 bulmuş, şizonteminin şiddetli sıtmanın ek bir indikatörü ve P. falciparum sıtmasında prognostik bir markır olabileceğini belirtmişlerdir.

Olgumuzun tedavi öncesi ve sonrası ilk günündeki parazitemik yüküne (%4,1) bakıldığında komplike olmamış hiperparazitemi kriterlerine uymaktaydı (7,9). Görülen sınırlı sayıda olgun evreleri de kliniğin kötüye gideceği konusunda bir erken uyarı olmuş ve hızla ACT içeren tedaviye başlanmıştır. Tedaviden sonraki gün paraziteminin artması (%6,1) biraz daha geç kalınması durumunda daha ciddi klinik bir tablo ile karşılaşabileceğimizi bize göstermiştir. Tedavinin üçüncü ve dördüncü gününde parazit yükü hızlı bir düşüş göstermiştir.

Olgumuzda olduğu gibi, periferik kan yaymasında erken evrelerin yanı sıra olgun formların da görülmesi, etkenin P. falciparum olma ihtimalini ortadan kaldırmadığı gibi olası bir karma enfeksiyon ayrımı için moleküler yöntemler kullanılarak tiplendirme yapılmasının hem tanıyı teyit etmek hem de tedavi protokolünü düzenleme açısından yardımcı olacağı aşikardır (15).

TEŞEKKÜR

Bu araştırmanın hazırlanma aşamasında, gönderilen kan örneğinde real-time PZR yöntemi ile moleküler analiz çalışması yaparak parazitin tiplendirilmesinde değerli katkılarını sunan Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Parazitoloji Anabilim Dalı’ndan Biyolog İbrahim Çavuş’a teşekkürlerimi sunarım.

* Etik

Hasta Onayı: Yazılı hasta onamı bu çalışmaya katılan hastadan alınmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu tarafından değerlendirilmiştir.

* Yazarlık Katkıları

Konsept: K.Ö., L.K., A.Ö., Dizayn: K.Ö., Veri Toplama veya İşleme: K.Ö., L.K., Analiz veya Yorumlama: K.Ö., A.Ö., Literatür Arama: K.Ö., Yazan: K.Ö.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek bildirilmemiştir.