GİRİŞ

Bu derlemede, “PubMed”, “Google Scholar” ve CDC (Centers for Disease Control and Prevention)” üzerinden “Gongylonema”, “Gonglonema pulchrum”, “Gongylonema in Turkey”, “nematode”, “gongylonematosis”, “Ascaris”, “Gnathostoma”, “eosophageal precancerous” kelimeleri aratılarak erişim sağlanan yayınların 35 tanesi kaynak olarak seçildi. Ayrıca iki parazitoloji kitabının Gongylonema ile ilgili bölümlerinden kaynak olarak faydalanıldı. Detaylı literatür taraması sonrası seçilen kaynakların çoğunu olgu sunumu türündeki makaleler oluşturmakta olup bunların 18’i insan olgusu 3'ü ise hayvan (ayı, domuz, lemur) olgusudur. Kaynak gösterilen diğer makaleler ise araştırma ve derleme türündeki makalelerdir. 1916’dan 2020 yılına kadar geniş bir zaman aralığında yayınlanmış makalelerden seçilen kaynaklarda Gongylonema enfeksiyonları, genel özellikleri, epidemiyolojisi, yaşam döngüsü, tanı ve tedavisi ve diğer nematodlarla olan ilişkisi bakımından ele alındı ve sistematik bir şekilde analiz edildi. Erişim sağlanabilen bazı Gongylonema olguları, epidemiyolojik özellikleri ve vücuttaki yerleşim yerlerine göre oluşturulan Tablo 1’de ele alındı. Ülkemizde “Gongylonema” ile ilgili yapılan literatür taramasında  sadece dört yayına rastlanmış olup bu yayınların tamamı hayvanlarda saptanan Gongylonema izolatlarını ele alan araştırma türündeki çalışmalardır.

1- G. pulchrum’un Taksonomik ve Epidemiyolojik Önemi

Spiruroid nematodların 35’ten fazla sayıda türü bulunmaktadır (1). Gongylonema pulchrum, bu türlerin içerisinde insanı enfekte edebilen en önemli türdür (2). Bu solucan, ilk kez 1850 yılında Dr. Joseph Leidy tarafından bir çocuğun ağzından izole edilmiş ve 1857 yılında Molin tarafından “G. pulchrum” olarak isimlendirilmiştir (3). İnsanları enfekte edebilen diğer spiruroid nematodlar içerisinde Spirocerca, Rictularia, Gnathostoma, Thelazia ve Physaloptera cinsleri bulunmaktadır. G. pulchrum, çoğunlukla geviş getiren hayvanlarda üst gastrointestinal sisteme yerleşen, nadiren insanlarda da özellikle oral kaviteye yerleşip bu bölgede enfeksiyonlara yol açabilen bir nematodtur (4). G. pulchrum, insanlarda oral kaviteye yerleşen tek nematod olması yönüyle farklılık göstermektedir (5). Geviş getiren hayvanlar dışında kemirgenler, ayılar ve domuzlarda saptanmıştır (6-8). Dünyada yaklaşık 200 tane insan olgusu bildirilmiştir ve bunların 2/3’ü Çin kaynaklıdır (9). Çin dışında literatürde Almanya, Fransa, Avusturya, Macaristan, Slovenya ve Brezilya’dan insan olguları bildirilmiştir (9-14). Birçok olguda enfeksiyon kaynağı belirlenemiyor olsa da; ara konak olan hamam böceği gibi kaprofaj böceklerden üçüncü dönem larvaların ağız yoluyla alınmasının önemli bir bulaş yolu olduğu düşünülmektedir (2). Larva, gastrointestinal kanalda öncelikle mide mukozasına tutunur. Literatürde mide mukozasına tutunan parazitler nadiren bildirilmiş olup Gongylonema ve Gnathostoma bu parazitlerden ikisidir (15). Yaklaşık iki ay sonra erişkin formuna dönüşmek için oral kaviteye göç eder. Dişi ve erkek erişkin çiftleştikten sonra dişi parazit yumurtlar. Dış ortama atılan embriyonlu yumurtalar kaprofaj böcekler tarafından yutulurlar. Kaprofaj böceklerin göğüs kaslarında L1 larvalar insan için enfektif form olan L3 larvaya dönüşür (4,9,16). Bulaşta, kontamine gıda ve sanitasyon eksikliğine bağlı kontamine suyun önemli bir rol üstlendiği düşünülmektedir (17). Özellikle gelişmiş ülkelerden de gongilonemiyaz olgularının bildirilmesi; bulaşta sanitasyon eksikliği dışında başka faktörlerin de sorumlu olabileceğini göstermektedir. Yaşam döngüsü normalde ara konak olan kaprofaj böceklerle kesin konak olan geviş getiren hayvanlar arasında gerçekleşmektedir. Zaman zaman bu döngüye rastlantısal son konak olarak insan da katılabilmektedir. Erişkin formlarının insan vücudunda bulaş sonrasında bir yıldan on yıla kadar saptanabileceği bildirilmiştir (18). İnsan vücudunda rastlantısal konak olarak uzun yıllar belirti göstermeden sessiz kalabilmesi, bu parazitin yaşamını sürdürebilmesi için ek adaptasyon mekanizmaları geliştirmesini gerekli kılmaktadır. Mideye yerleştikten yaklaşık iki ay sonra üst gastrointestinal sisteme göç etmesi adaptasyon süreci ile ilişkilendirilebilir. Gastrointestinal kanalda göç edebilmesi yönüyle Ascaris lumbricoides ile benzerlik göstermektedir (19). A. lumbricoides’in ağız boşluğuna göçünde bağırsaklarda paraziti rahatsız eden herhangi bir faktörün (antihelmintik ajanlar, açlık, erkek erişkin parazit) sorumlu olduğu düşünülürken, G. pulchrum için ağız boşluğuna göçün yaşam döngüsünün bir parçası olduğu düşünülmektedir.

Gongylonema spp.’nin yaşam döngüsü Şekil 1’de özetlenmektedir.

Nadir görülen bir parazit olmasından dolayı literatürde yer alan bilgiler epidemiyolojik açıdan kısıtlılık göstermektedir. Ayrıca taksonomisinin daha iyi anlaşılabilmesi için moleküler dizi analizlerinin kritik bir öneme sahip olduğu aşikardır (4,9,16). Liu ve ark. (20) 2015 yılında G. pulchrum’un tam mitokondriyal genom dizisini tanımlamışlardır. 13,798 baz çiftinden meydana gelen mitokondriyal genomda 12 tane protein kodlayan gen (cytb, nad1-6, nad4L, atp6, cox1-3) tanımlanmış olup en fazla Spiruroidea ailesi ile genetik benzerlik gösterdiği ortaya konmuştur.

Ülkemizde Şanlıurfa (21), Kars (22), Bursa (23) ve Samsun (24) illerinde koç, koyun, sığır ve yabani domuzlarda yapılan çalışmalarda G. pulchrum saptanmış olup herhangi bir insan olgusuna rastlanmamıştır. Ülkemizde G. pulchrum ile ilgili yapılan çalışmalar çok az sayıda olsa da bu parazitin farklı coğrafik bölgelere yayılmış olduğu görülmektedir ve özellikle hayvancılıkla uğraşan kişilerin bu parazitoz için risk altında olduğu söylenebilir.

Parazitozdan Maligniteye İlerleyebilen Klinik Çeşitlilik

G. pulchrum, oral kavite ve üst gastrointestinal sisteme yerleştiğinde hareket eden yabancı cisim hissi, hipersalivasyon, bulantı, kusma ve öksürük şikayetleri görülebilmektedir (18). Bu şikayetlerin dışında bazı hastalarda farenjit, stomatit, dilde uyuşma, hemoptizi ve göğüs ağrısı görülür (4). En özgül semptom ise oral kavitede aralıklı olarak ortaya çıkan kaşıntı hissidir. Huang ve ark. (18) 2016 yılında, 42 yaşındaki bir erkek hastanın özefagusunda lokalize G. pulchrum tanımlamışlardır. Literatürde, G. pulchrum enfeksiyonunda özefagus tutulumu son derece nadir olup üç olgu bildirimi vardır (18). Bazı gongilonemiyaz olgularında rekürrensler görülebilir. Tedavi sonrasında semptomların devam etmesi ya da artması rekürrens açısından uyarıcı olmalıdır. Ayrıca oral kavite yerleşimli gongilonemiyaz olgularında bulantı ve kusmanın artması ve uzun süre devam etmesi durumunda özefagus tutulumu olabileceği akla gelmelidir (25).

Waisberg ve ark. (14) 2016 yılında, Brezilya’da, intraoküler yerleşimli ilk gongilonemiyaz olgusunu tanımlamışlardır. Kırmızı göz ve gözde ağrı şikayetleriyle kliniğe başvuran hastaya yapılan muayene sonucunda posterior korneaya yapışmış Gongylonema tespit edilmiştir.

Kramar ve ark. (9) 2019 yılında, Slovenya’da yayınladıkları bir olgu sunumunda, 41 yaşındaki bir erkek hastada gongilonemiyaz tanımlamışlardır. Bu olguda, hasta kliniğe başvurmadan iki ay öncesine kadar oral mukozada yer değiştiren lezyonlarının olduğunu bildirmiş ve kendi kendine tespit etmiş olduğu solucanı çıkartıp kliniğe getirmiştir. Hasta, klinisyene Google arama motoru üzerinden araştırma yaptığını ve ağzından çıkardığı solucanın G. pulchrum olduğunu bildirmiştir. Hastalar zaman zaman bu olguda da olduğu gibi kliniğe kendi tanılarını kendileri koyarak başvurmaktadır.

PubMed üzerinden erişim sağlanan gongilonemiyaz olgularının detaylı incelemesi sonucunda; cinsiyet, yıl, ülke, yaş ve yerleşim yerlerine göre gruplandırılması Tablo 1’de yer almaktadır.

Gongilonemiyaz erkeklerde daha sık saptanmıştır [erkek: 8/13 (%62) - kadın: 5/13 (%38)]. Erkeklerin ara konak olan kaprofaj böceklerle ve su kaynakları ile temasının kadınlara göre daha fazla olması, bu enfeksiyonun erkeklerde daha sık görülmesinin sebebini açıklayabilir. Tablo 1’e göre gongilonemiyazın çoğunlukla orta yaştaki erişkinlerde görüldüğü saptanmıştır (yaş ortalaması: 39,42±7,87). Nadir görülen bir enfeksiyon olmasına rağmen, coğrafik olarak hemen tüm kıtalara yayılım gösterdiğini görmekteyiz. Gürcistan’da 2017 yılında bildirilen olguda ağız ve özefagusun birlikte tutulması, Gongylonema enfeksiyonlarının çoklu alan enfeksiyonu şeklinde görülebileceğini göstermektedir (Tablo 1).

Bleier ve ark. (26), 2005 yılında Almanya’da bir hayvanat bahçesindeki dişi lemurda G. pulchrum ile ilişki skuamöz hücreli özefagus kanseri tanımlamışlardır. Ayrıca, Eslami ve ark. (27) koyunlarda görülen özefagus yerleşimli gongilonemiyaz olgularında yaptıkları patolojik değerlendirmelerde, özefagusta premalign özellikler taşıyan epitelyal hipertrofi ve akantozis tanımlamışlardır (28). İnsanlarda, özefagus yerleşimli gongilonemiyaz olguları bildirilse de literatürde gongilonemiyaz ile ilişkili özefagus kanseri henüz bildirilmemiştir. Memeli hayvanlardan biri olan lemurda bu enfeksiyon ile ilişkili özefagus kanseri tanımlanması; bizlere, memeli sınıfında bulunan insanlarda da bu malignitenin ortaya çıkabileceğini düşündürmektedir. İnsanlarda özellikle özefagus yerleşimli gongilonemiyaz olgularında, özefagus kanseri riskinin göz önünde bulundurularak bu olguların tedavi sonrası periyodik kontrollere çağrılmasını önermekteyiz.

Mikroskobik Tanıdan Moleküler Tanıya: Polimeraz Zincir Reaksiyonu

G. pulchrum, nadir görülen bir parazitoz olduğundan dolayı klinisyenler çoğu zaman bu paraziti akıllarına getirememekte ve tanı koymada zorluklar yaşamaktadır (9). Ayrıca semptomlarının aralıklı olarak ortaya çıkmasından dolayı hastalar tarafından yıllarca fark edilmeyebilir (5). Tanıda tıbbi anamnez, makroskobik ve mikroskobik değerlendirme, moleküler yöntemler ve endoskopik girişimler önem taşımaktadır. Tıbbi anamnezde seyahat öyküsü, açık su kaynaklarından su içme ve çiftlik hayvanlarıyla temas sorgulanmalıdır. Özellikle inek ve koyun gibi geviş getiren hayvanlarla temas önemlidir (9). Periferik kanda eozinofili saptanabilir (29,30). Makroskobik değerlendirmede oral mukoza/submukozada yerleşen dişi erişkin parazitlerin birkaç milimetreden 14,5 mm’ye kadar farklı boyutlarda görülebileceği bildirilmiştir (Şekil 1). Mikroskobik değerlendirmede parazitin erişkinleri ve/veya yumurtalarını görmek tanı koydurucudur (31). Erişkinlerinin ön kısmında yuvarlak veya oval şekilli kütikül tabakası; arka kısmında ise konik ve geniş bir sonlanma izlenir (4). Kütikül tabakasında transvers çizgiler görülür (5). İnsanlarda görülen gongilonemiyaz olgularında çoğunlukla tek bir erişkin parazit saptanmıştır ve saptanan parazitlerin çoğunluğu dişi erişkindir. Molavi ve ark. (29) 25 gongilonemiyaz olgusunu incelemiş ve bu olgulardan saptanan toplam 32 erişkin parazitin 23 tanesinin dişi olduğunu göstermişlerdir. Gongylonema enfeksiyonlarının büyük bir kısmında sadece bir tane erişkin parazitin saptanması, insanın bu enfeksiyonlar için yeterince elverişli bir konak olmaması ile ilişkilendirilebilir. G. pulchrum yumurtaları yaklaşık olarak 50×25 µm boyutlarında olup düzgün sınırlı ve kalın bir kabuğa sahiptir (Şekil 2). Genellikle dışkıda Gongylonema yumurtaları araştırılmadığından ve ayrıca yumurta sayısının az olmasından dolayı tanıda yumurta görüldüğü çok nadir bildirilmektedir. Moleküler tanıda polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) ön plana çıkmaktadır. Literatürde PZR kullanılarak gongilonemiyaz tanısı konulan sadece iki olgu bulunmaktadır. Allen ve Esquela-Kerscher (32) 2013 yılında, 36 yaşındaki bir erkek hastada yanak mukozasında lokalize G. pulchrum enfeksiyonunu PZR ile tanımlamışlardır. Bu çalışmada mitokondriyal sitokrom c oksidaz (cox-1) ve 18S, 5.8S ve 28S subüniteleri kodlayan rRNA segmentleri çoğaltılmıştır. Çoğaltılmış parazitik DNA segmentleri jel elektroforezi ile gösterilmiş ve daha sonra dizi analizi yapılmıştır. Bu çalışma, insanlarda tanımlanan G. pulchrum enfeksiyonlarının moleküler yöntemlerle doğrulandığı ilk çalışmadır. Kramar ve ark. (9) 2019 yılında 41 yaşındaki bir erkek hastada oral kavitede saptanan G. pulchrum enfeksiyonunu PZR ile tanımlamışlardır. Bu olguda Allen ve Esquela-Kerscher’in (32) çalışmasından farklı olarak sadece rRNA subüniteleri hedef gen bölgesi olarak çoğaltılmış, cox-1 geni hedeflenmemiştir. Bu çalışma, insanlarda PZR ile doğrulanan ikinci gongilonemiyaz olgusudur ve ayrıca Avrupa’da PZR ile doğrulanan ilk olgudur. Bazı gongilonemiyaz olgularında erişkin parazitin vücudu tek parça olarak çıkarılamayabilir (33). Mikroskobik tanıda önemli olan kütikül plaklarının yerleştiği erişkin vücudunun ön kısmının görülemediği durumlarda özellikle PZR tanısal açıdan değerlidir. Özefagus yerleşimli, çok nadir görülen gongilonemiyaz olgularında endoskopik girişimler tanıda önemlidir. Literatürde çok nadir olarak bildirilen özefagus yerleşimli gongilonemiyaz olgularından birinde, Huang ve ark. (18) Pekin’de garson olarak çalışan 42 yaşındaki bir erkek hastanın özefagusunda endoskopik girişimle iki adet 3 cm boyutlarında Gongylonema solucanını tanımlamışlardır. Bu hastanın kaynatılmamış, hijyen olmayan su içme öyküsü olması dikkat çekicidir. Eozinofili, helmint enfeksiyonlarında zaman zaman ortaya çıkan bir kan tablosudur (34). Gongilonemiyazda, bazı olgularda eozinofili geliştiği bildirilse de literatürde eozinofilinin eşlik etme oranı ile ilgili herhangi bir veriye rastlanmamıştır (5,11,30).

Ayırıcı Tanı Sürecindeki Zorluklar

Gongilonemiyazda ayırıcı tanı çok önemlidir çünkü literatürde adı geçen gongilonemiyaz olgularında ayırıcı tanının iyi yapılmamasının, gecikmiş tanı ve tedaviye yol açtığı  görülmektedir. Ayırıcı tanıda delüzyonel psikoz (Ekbom sendromu), moniliazis, glossit, lökoplaki, liken planus ve termal yanıklar mutlaka akılda tutulmalıdır (4,29,32,33,35). Molavi ve ark. (29) 2006 yılında İran’da yayınladıkları bir çalışmada, kliniğe ağzında hareket eden yabancı cisim hissi ile başvuran 35 yaşındaki bir kadın hastanın ilk başvurusunda yanlışlıkla psikoz tanısı aldığını ve antipsikotik tedavi kullandığını bildirmişlerdir. Hastanın daha sonra Gongylonema enfeksiyonu olduğu anlaşılmış ve bu enfeksiyona yönelik tedavi verilmiştir. Ayala ve Yencha (35) 2012 yılında yayınladıkları bir olgu sunumunda, dilinde beyaz noktaların ortaya çıkması şikayetiyle kliniğe başvuran 26 yaşındaki bir erkek hastanın, yanlışlıkla oral kandidiyazis tanısı aldığını ve antifungal tedavi kullandığını bildirilmişlerdir. Ağzında hareket eden yabancı cisim hissi geliştiğini tarif eden hastaya yapılan ileri incelemeler sonrasında ağzında Gongylonema tespit edilmiş ve cerrahi olarak çıkartılmıştır. Bu olguda da yanlış tanıya bağlı olarak, gongilonemiyaz tanısının geciktiği ve hastanın gereksiz tedaviler aldığı görülmektedir. Klinisyenlerin Gongylonema enfeksiyonları konusundaki bilgi ve farkındalığının artmasıyla yanlış tanıların önüne geçilebileceği düşünülmektedir. Gongilonemiyaz tanısında göz önünde bulundurulması gereken diğer önemli bir durum ise yalancı parazitizmdir. Özellikle Fasciola hepatica parazitozunda adı geçen yalancı parazitizmde enfekte hayvan eti tüketilmesine bağlı dışkıda parazit yumurtaları saptanmaktadır (36). Gambiya’da herhangi bir semptomu olmayan 1,548 kişinin dışkı mikroskobi taramasının yapıldığı bir çalışmada, 13 kişide Gongylonema yumurtası saptanmış olup bu durum yalancı parazitizm ile ilişkilendirilmiştir (29). Dışkıda Gongylonema yumurtası saptanan hastalar, yakın zamanda karaciğer yeme öyküsü yönünden mutlaka sorgulanmalıdır.

Gongylonema pulchrum Tedavisindeki Yaklaşımlar-Yeni İlaç Adayları

Gongylonema enfeksiyonlarında esas tedavi parazitin cerrahi olarak çıkartılmasıdır. Literatürdeki bazı olgu sunumlarında, hastaların internette yaptıkları araştırmalar sonrasında, kendi tanılarını kendilerinin koyduğunu ve hatta paraziti yerinden çıkartarak kendi kendilerini tedavi ettikleri bildirilmektedir (9). Cerrahi olarak parazitin çıkartılmasından sonra hastaların semptomlarının dramatik olarak ortadan kalktığı bildirilmiştir (4,9). Cerrahi tedavide, anestezik ve antiseptik ajanların mukozal bölgeye uygulanmasından sonra parazitin bir forseps yardımıyla çıkartılmasının yeterli ve etkili olduğu bildirilmiştir. Bu ajanların oluşturduğu irritatif etkiye bağlı olarak parazitin hareket etmesi daha kolay çıkartılmasını mümkün kılmaktadır (30). Cerrahi tedaviye ek olarak ilaç tedavisi verilmesi konusunda öneriler ve uygulamalar bulunsa da medikal tedavinin etkisi kanıtlanmamıştır (5,9). İlaç tedavisinde antihelmintik ilaçların kullanımının cerrahi ile tam olarak çıkartılamayan parazitleri ve eşlik eden diğer helmintleri hedef aldığı görülmektedir. Antihelmintik ilaç tedavisinin Gongylonema enfeksiyonlarında nüksleri azaltabileceği öne sürülmektedir (11). Antihelmintik tedavide standart bir yaklaşım bulunmamakla birlikte, literatürde en sık üç gün albendazol (400 mg/gün) kullanıldığı görülmektedir (29,31,35). Libertin ve ark. (25) 37 yaşındaki bir erkek hastada tanımladıkları gongilonemiyaz olgusunda, üç günlük albendazol tedavisi sonrası ikinci haftada yeniden Gongylonema parazitini izole etmişler ve albendazol tedavisini otuz güne tamamlamışlardır. Bu bağlamda, Libertin ve ark. (25), üç günlük antihelmintik ilaç tedavisinin her gongilonemiyaz olgusunda kür sağlamayacağını ortaya koymuşlar ve klinisyenlere semptomları devam eden ve rekürrens görülen hastalara üç günden daha uzun süre tedavi verilebileceğini önermişlerdir. Literatürde, bazı gongilonemiyaz olgularında herhangi bir antihelmintik tedavi verilmeden sadece cerrahi tedavi ile kür sağlandığı görülmektedir (11). Albendazolün insanlarda meydana gelen Gongylonema enfeksiyonlarında etkinliğiyle ilgili in vitro veya in vivo herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Kudo ve ark. (37) in vivo hayvan deneylerinde, G. pulchrum ile enfekte tavşanlarda levamizol, mebendazol, ivermektin ve tiabendazolün etkinliğini değerlendirmişlerdir. Bu çalışmada, levamizol, %63,2 oranla gongilonemiyaz tedavisinde en etkili ajan olarak bulunmuş, mebendazol ve ivermektinin etkinliği ise düşük olarak saptanmıştır. Tiabendazolün, Gongylonema enfeksiyonlarında etkisiz olduğu ve kullanılmaması gerektiği belirtilirken bu çalışmada albendazolün etkinliği araştırılmamıştır. Endoskopik girişimler, özefagus yerleşimli Gongylonema enfeksiyonlarında hem tanı hem de tedavi açısından büyük önem taşımaktadır (18).

SONUÇ

G. pulchrum, nadir görülen bir parazit olmasından dolayı, klinisyenlerin bu parazit konusundaki farkındalığı ve bilgi birikiminin düşük olduğu görülmektedir. Gongilonemiyazın ayırıcı tanısına ilişkin zorluklar bu hastalığın tanısını güçleştirmekte ve tedavi sürecini geciktirmektedir. Ağızda hareket eden yabancı cisim hissi ile başvuran hastalarda klinisyenlerin gongilonemiyazı akıllarına getirmeleri, bu hastalığın gözden kaçırılmasını engelleyecektir. Gongilonemiyaz konusunda literatürde kısıtlı sayıda kaynak bulunmaktadır. Ülkemizde bazı çift tırnaklı ve geviş getiren hayvanlarda (koç, koyun, sığır, yabani domuz) G. pulchrum saptanmış olup henüz insan olgusu bildirilmemiştir. Ülkemizde özellikle hayvancılıkla uğraşan bölgelerde bu parazit akılda tutulmalı ve bu yönde veteriner hekimlerle birlikte araştırmalar yapılmalıdır.

* Etik

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu tarafından değerlendirilmiştir.

* Yazarlık Katkıları

Konsept: B.K., Y.A.Y., Dizayn: B.K., Y.A.Y., Veri Toplama veya İşleme: B.K., Y.A.Y., Analiz veya Yorumlama: B.K., Y.A.Y., Literatür Arama: Y.A.Y., Yazan: Y.A.Y.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.